Прионы: странные белки, которые могут убить мозг

Овцы, которые чесались до крови

Чтобы понять, откуда вообще взялась история с прионами, придётся вернуться в Англию XVIII века.

В то время овечья шерсть была для страны чрезвычайно важным товаром. Английские фермеры активно занимались разведением овец, улучшали породы и очень внимательно следили за их здоровьем.

И вот у некоторых животных появилась совершенно непонятная болезнь. Овца вдруг начинала постоянно чесаться. Причём чесалась она буквально обо всё, что попадалось под бок. О деревья, стены, заборы, землю. Животное могло расчесать себя до крови.

А потом начинались судороги и паралич. Через некоторое время овца погибала.

Тогда никто не понимал, что происходит. Не было ни современных лабораторий, ни молекулярной биологии, ни нормальных способов искать неизвестных возбудителей. Болезнь повторялась снова и снова. Позже её назвали скрейпи — от английского слова, связанного с чесанием, почесухой.

Уже в XX веке ветеринары и исследователи начали изучать погибших животных гораздо внимательнее. И обнаружили кое-что очень странное. В мозге овец не находили ни бактерий, ни вирусов, ни грибков. Зато в мозговой ткани появлялись маленькие полости — вакуоли. Из-за них ткань становилась похожей на губку.

Кроме того, наблюдалось постепенное разрушение нервной ткани — нейродегенерация. Но что именно вызывало это разрушение, никто не понимал.

Одним из учёных, заинтересовавшихся этой проблемой, был ветеринарный патолог Билл Хэдлоу. Он хорошо разбирался в нейропатологии и привык внимательно рассматривать ткани под микроскопом.Именно это умение однажды привело его к очень неожиданной догадке.

Мозг овцы оказался похож на человеческий мозг

Летом 1959 года к Хэдлоу приехал его знакомый, паразитолог и натуралист Уильям Джеллас. Он рассказал, что в медицинском музее Уэллкома в Лондоне выставлены фотографии мозга людей из Папуа — Новой Гвинеи, умерших от загадочной болезни под названием куру.

Хэдлоу заинтересовался и отправился посмотреть. Он увидел фотографии мозговой ткани людей, погибших от куру. И увидел знакомую картину. В мозге этих людей тоже были те самые вакуоли.

Хэдлоу знал, что подобные изменения у людей встречаются редко. А у ветеринаров они почти исключительно ассоциировались со скрейпи. Слишком уж похожими были картины.

Но что за болезнь была у людей?

Для этого пришлось отправиться в Папуа — Новую Гвинею.

Куру — болезнь, от которой люди смеялись

В районе Восточного нагорья Папуа — Новой Гвинеи жил народ форе. Примерно с 1930-х годов среди них начали происходить странные смерти. 

Человек заболевал, начинал дрожать, иногда истерически смеяться. Затем ему становилось всё труднее ходить. Постепенно человек замыкался в себе, переставал нормально реагировать на окружающих, потом уже не мог самостоятельно есть и даже сидеть без помощи.

Через несколько месяцев наступала смерть от сильного истощения.

Болезнь называли куру — примерно как «дрожь».

Большинство заболевших составляли женщины и дети. Мужчины страдали значительно реже. Сам народ форе считал, что болезнь вызывают колдуны. Европейские врачи сначала тоже не понимали, что происходит. Были предположения об истерии, энцефалите и других заболеваниях.

Но постепенно стало ясно: это тяжёлое поражение мозга. К середине XX века болезнь приобрела масштаб эпидемии. В некоторых районах женщин стало примерно вдвое меньше, чем мужчин.

Нужно было понять, что происходит.

На остров приехал американский физиолог Даниэль Гайдузек. Он не стал ограничиваться медицинскими осмотрами. Он поселился среди людей форе, изучал их язык, культуру и обычаи, наблюдал за больными. И в какой-то момент обнаружил закономерность. Причина была связана с ритуальным каннибализмом.

Причина оказалась страшнее самой болезни

У форе существовал ритуал, согласно которому после смерти родственника его тело съедали. Смысл заключался в том, что жизненная сила умершего должна была вернуться к живым. При этом разные части тела распределялись между членами семьи по-разному.

Мужчинам во время таких обрядов доставались мышцы, а женщинам и детям — внутренние органы и мозг. Гайдузек обратил внимание на эту деталь. Если куру действительно передаётся вместе с мозгом, становилось понятно, почему чаще всего заболевали именно женщины и дети.

Но тогда возникал другой вопрос: что именно находится в мозге умершего, что влияет на его раобтоспособность и разрушает мозг? И каким образом вызывается болезнь? Примерно в это же время Билл Хэдлоу рассказал Гайдузеку о своих наблюдениях. Он сравнил мозг людей, умерших от куру, с мозгом овец, погибших от скрейпи, и обнаружил удивительное сходство.

Получалось, что болезни (у людей — куру, а у овец — скрейпи), которые считались совершенно разными, вызывают одинаковые поражения мозга.

Гайдузек предположил, что причиной может быть какой-то хитрый вирус. В то время как раз существовала идея «медленных вирусов» — инфекционных агентов, которые могут очень долго находиться в организме, накапливаться в достаточном количестве, прежде чем болезнь даст о себе знать.

Для куру и скрейпи такая версия вполне подходила: между заражением и появлением первых симптомов действительно могли пройти годы. Но одной догадки было мало. Нужно было проверить, можно ли вообще передать болезнь от одного организма другому.

Исследователи начали ставить эксперименты на животных. Материал мозга людей, умерших от куру, вводили шимпанзе и наблюдали, что произойдёт дальше.

Некоторые из них через длительное время заболели и погибли. Значит, заболевание действительно можно было передать. И самое важно: заболевание можно передать от человека животному. Но оставался вопрос - что именно передавалось при заражении?

Болезнь Кройцфельдта — Якоба

Тем временем исследователи обратили внимание ещё на одну очень редкую болезнь.

В начале XX века немецкие врачи независимо друг от друга описали заболевание, при котором человек постепенно терял координацию, память и способность нормально мыслить. Сознание путалось, мышцы начинали судорожно сокращаться.

Главным образом поражался мозг. Болезнь получила название болезни Кройцфельдта — Якоба. Она была крайне редкой — примерно один случай на миллион. И десятилетиями врачи не могли точно сказать, что её вызывает.

Но затем появился человек, который решил разобраться в этом вопросе до конца. Его звали Стэнли Прузинер.

Если это вирус, почему иммунитет его не замечает?

Прузинер был неврологом и биохимиком и хорошо знал всё, что к тому моменту было известно о куру, скрейпи и болезни Кройцфельдта — Якоба.

И его заинтересовал один простой вопрос. Если причиной является вирус, тогда почему иммунная система не замечает вирусный агент? Где воспалительные реакции? Даже на обычныую занозу будет локальное воспаление и гной. Почему иммунная система не дает ни какой реакции на вмешательство?

Кроме того, предполагаемый возбудитель скрейпи демонстрировал почти невероятную устойчивость. Его не удавалось уничтожить ультрафиолетом, радиацией, спиртом, формалином и даже кипячением.

Если это вирус, почему он настолько устойчив? Прузинер начал заражать животных материалом от больных и затем изучать их мозг. И чем больше он исследовал, тем страннее всё становилось.

Он увидел процесс, который выглядел совсем не так, как обычная инфекция. Бактерии размножаются как клетки. Вирусы используют генетический материал, чтобы заставлять заражённые клетки производить новые вирусные частицы. А здесь всё выглядело так, будто инфекция распространяется на уровне самих белковых молекул.

И тогда возникла совершенно безумная на тот момент идея.

А что, если никакого вируса вообще нет?

Что, если инфекционным агентом является белок? Тогда иммунная система не будет реагировать на свои же клетки организма?

Тут надо сделать небольшое пояснение. Патологический PrP имеет почти ту же аминокислотную последовательность, что и нормальный белок PrP. Поэтому иммунной системе трудно отличить одно от другого. Но на самом деле иммунная реакция при прионных заболеваниях гораздо сложнее, чем можно объяснить в рамках этого текста.

Что такое белок и почему его форма так важна

Наш организм состоит из огромного количества белков.

Белки участвуют практически во всём: в обмене веществ, передаче сигналов, работе нервной системы, пищеварении, дыхании и множестве других процессов.

Белок можно представить как длинную молекулярную цепочку. Но просто лежать длинной цепочкой она не может. Белок сворачивается в определённую форму. Причём эта форма чрезвычайно важна. Можно представить себе верёвку, которую сложили определённым образом. Если сложить её иначе, получится уже совершенно другая конструкция.

С белками примерно то же самое. Обычно белок сворачивается именно так, как должен, и благодаря этому выполняет свою функцию. Но иногда происходит ошибка. Белок принимает неправильную форму. Сворачивается по-другому или закручивается в другую сторону . И вот с этого начинаются проблемы.

Некоторые неправильно свернувшиеся белки становятся очень устойчивыми. Но самое неприятное — некоторые из них способны заставлять соседние нормальные белки сворачиваться точно так же. Один неправильный белок встречается с нормальным — и тот тоже становится неправильным.

Потом уже он может сделать то же самое с другим. Получается цепная реакция. И количество таких белков постепенно увеличивается.

Вот что такое прион

Прузинер связал два понятия — protein и infection — и предложил термин «прион».

Прион — это инфекционный белковый агент. У него нет собственного генома в обычном понимании. Нет ДНК. Нет РНК. Это не бактерия и не вирус. Это белок, который приобрёл неправильную структуру и способен заставлять другие белки принимать такую же форму.

Такие белки постепенно накапливаются в нервной ткани. А поскольку нервные клетки практически не восстанавливаются, последствия для мозга оказываются катастрофическими. Мозг начинает разрушаться. Ткань постепенно приобретает губчатый вид — отсюда и название губчатых энцефалопатий.

 Разные животные и люди. Разные пути возникновения. Но механизм связан с накоплением аномальных белковых структур и теперь становится понятнее, что объединяет такие разные истории, как скрейпи, куру, болезнь Кройцфельдта — Якоба и коровью губчатую энцефалопатию. 

Почему прионы так трудно уничтожить?

Возникает естественный вопрос. Почему обычные способы обеззараживания с ними плохо работают? Потому что нормальный белок устроен так, чтобы выполнять определённую работу. Он должен взаимодействовать с другими молекулами, двигаться, менять форму, связываться с веществами и в конце концов разрушаться.

А неправильный белок в этом смысле почти бесполезен. Он просто превращается в очень устойчивую структуру. У него нет необходимости быть удобным для организма. Он не должен выполнять нормальную биологическую функцию. Он просто существует и продолжает собираться в агрегаты.

Поэтому прионы оказываются очень устойчивыми. Именно эта необычная устойчивость долго мешала понять, что вообще является причиной болезни.

Генетическая сторона прионов (история итальянца Джакомо и его потомков)

Но откуда берутся такие неправильные белки?

Иногда причиной становится мутация. В нашем организме есть ген PRNP, который связан с прионным белком. В норме этот ген кодирует обычный белок. Но определённые мутации могут изменить свойства белка и повысить вероятность того, что он будет принимать патологическую форму.

И тогда возникает наследственная прионная болезнь.

Исследователи смогли проследить историю итальянской семьи, члены которой страдали бессоницей из поколения в поколение. И обнаружили, что характерная мутация передавалась в роду на протяжении многих поколений.

По семейным данным удалось проследить её до человека XVIII века по имени Джакомо. В какой-то момент у него возникла мутация. Сам человек мог даже не знать о ней. Но затем она передалась его потомкам. И у некоторых из них спустя десятилетия развилась болезнь. 

Получается довольно страшная вещь.

Человек может родиться совершенно обычным, прожить большую часть жизни, а затем в определённом возрасте у него запускается процесс, который постепенно разрушает мозг.

Прион может возникнуть и без наследственной мутации

Но наследственность — далеко не единственный вариант. Иногда прионная болезнь возникает спонтанно. То есть никакой известной наследственной мутации у человека нет. Просто в какой-то момент обычный белок принимает неправильную форму. Это событие крайне маловероятно.

Но если организм состоит из огромного количества клеток, а жизнь продолжается десятилетиями, даже очень редкие события иногда происходят.

Можно сказать, что это одна из ошибок, которые случаются в живой природе. Причём с точки зрения эволюции подобные заболевания особенно легко могут сохраняться у пожилых людей. Если болезнь проявляется уже после того, как человек успел оставить потомство, естественный отбор не обязательно будет эффективно устранять вызывающую её мутацию.

Природа не проектировала организм с расчётом на вечную работу. Она скорее отсеивает то, что мешает размножению. А всё, что проявляется слишком поздно, может оставаться практически незамеченным поколениями.

Куру — пример того, как прион может передаваться через пищу

С куру ситуация была немного другой. Историко-эпидемиологические исследования показали, что болезнь, вероятно, могла начаться со спонтанного случая. Один человек заболел, умер, затем его мозг оказался частью ритуального погребального обряда. Родственники получили ритуальную часть трупа (заражённую ткань). Они заболели и после смерти стали источником новых заражений.

Так могло распространяться по сообществу. И здесь проявляется одна из самых необычных особенностей прионов. Они могут возникать самостоятельно, могут быть связаны с генетическими изменениями, а могут передаваться от одного организма к другому через заражённые ткани. В этом смысле они способны вести себя как инфекция. Хотя это очень необычная инфекция.

Откуда взялась почесуха у овец?

Со скрейпи история тоже интересная. Предполагается, что распространению болезни способствовали генетические факторы.

В прошлом фермеры активно занимались селекцией овец, иногда используя близкородственное скрещивание, чтобы закрепить нужные признаки. В результате могли закрепляться и варианты генов, повышающие восприимчивость к прионной болезни. То есть здесь опять появляется связь между генетикой и прионами.

А что случилось с коровами?

С коровами история была ещё проще и страшнее.

В Великобритании возникла эпидемия губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота. В прессе её быстро стали называть «коровьим бешенством». У заболевших животных отказывали ноги, появлялись нарушения поведения и постепенно развивался паралич. Затем животные погибали.

Исследование мозга показало ту же губчатую картину. Причиной стало кормление животных заражённой костной мукой, в том числе изготовленной из тканей овец. То есть прионная болезнь могла перейти от одного вида животных к другому.

А затем возникла ещё одна проблема.

Заражение людей «коровьим бешенством» (новым вариантом болезни Кройцфельдта — Якоба) происходило из-за того, что при механической обвалке туш в фарш, полуфабрикаты и колбасы попадали частицы головного и спинного мозга скота. И появились случаи заболевания людей. Это уже вызвало настоящую панику в Великобритании. Эпидемия нанесла стране огромный экономический ущерб, а миллионы животных были уничтожены.

После этого правила производства кормов значительно ужесточили.

Прионы и болезнь Альцгеймера — одно и то же?

Здесь начинается ещё более интересная история. Когда учёные разобрались с прионами, выяснилось, что неправильно свернувшиеся белки вообще встречаются при множестве заболеваний. В том числе при нейродегенеративных болезнях.

При болезни Альцгеймера, например, образуются патологические белковые агрегаты. Похожие процессы наблюдаются и при других заболеваниях нервной системы. Поэтому исследователи стали активно изучать амилоиды.

Амилоид — это упорядоченный агрегат белковых молекул, то есть множество белков, собранных в устойчивую структуру.

И некоторые такие структуры способны заставлять другие молекулы того же белка присоединяться к ним и менять свою форму. Получается своего рода самоподдерживающаяся реакция.

Именно поэтому прионы и амилоиды во многом пересекаются.

Но это не значит, что болезнь Альцгеймера — это просто прионная болезнь в классическом смысле. Здесь всё сложнее. Современная биология значительно усложнила первоначальную концепцию Прузинера. Его главная идея о том, что белковая структура может обладать инфекционными свойствами, оказалась очень важной.

Но представление о прионе как об одной отдельно взятой неправильно свернувшейся молекуле оказалось слишком простым. На деле большое значение имеют агрегаты, различные варианты укладки белка и взаимодействие множества молекул между собой.

Почему прионные болезни так долго остаются незаметными?

Есть ещё одна странность. Почему человек может заразиться или получить прионную мутацию, а болезнь при этом проявляется только через много лет?

Дело в том, что прионы не размножаются так, как обычные микроорганизмы. У них нет цели быстро захватывать организм. У них вобще нет цели захватывать организм. Всё происходит медленно. Сначала появляется совсем небольшое количество патологического белка. Если патологический белок оказался устойчивым, то он работает по заложенной в него программе. Он может взаимодействовать с нормальными белками. А может очень долго не взаимодействовать или вообще не взаимодействовать. (многое зависит от вида приона: 5 основных видов у человека, 15 видов у животных и много разных штамов)

Постепенно появляются новые патологические структуры. Они накапливаются, и процесс понемногу ускоряется. А когда повреждение нервной ткани становится достаточно большим, появляются первые симптомы. Поэтому между причиной и самой болезнью вполне могут пройти годы. А иногда и десятилетия.

Почему от прионных болезней до сих пор нет лекарства?

Вот здесь история становится особенно неприятной. От большинства прионных болезней эффективного лечения пока нет. Учёные ищут разные способы с этим что-то сделать.

Например, пытаются найти молекулу, которая сможет присоединиться к растущему агрегату и остановить его дальнейший рост. Хотя бы как-то затормозить этот процесс.

Есть и другой вариант — антитела. Они должны связывать патологические белковые структуры и помогать организму их уничтожать. Некоторые вещества давали интересные результаты в экспериментах на животных.

Но с людьми всё может оказаться совсем иначе. То, что работает на мыши, ещё совершенно не означает, что это будет работать на человеке. Поэтому с полноценным лечением пока всё сложно. До него ещё далеко.

Самое неприятное в прионах

Наверное, самое странное во всей этой истории заключается в том, что прион — это не какой-то экзотический инопланетный организм. Это практически обычный белок. Та же самая белковая материя, из которой состоит наш организм. Разница только в структуре. Белок свернулся неправильно — и вместо нормальной работы может начать участвовать в разрушительном процессе. Именно поэтому прионы настолько необычны. У них нет собственного генома.

Это не бактерии. Не вирусы. Не грибки и не паразиты в привычном понимании.

По сути, это белковые структуры, которые каким-то образом получили способность заставлять другие белки принимать такую же неправильную форму. И вот тут получается довольно жуткая вещь.

В организме появляется одна неправильная молекула. Она сталкивается с нормальной — и та тоже становится неправильной. Потом ещё одна. Потом ещё. И постепенно патологического белка становится всё больше. В нервной ткани начинают появляться агрегаты, клетки повреждаются, а мозг постепенно разрушается. Причём человек в это время может вообще не понимать, что процесс уже начался. Наверное, поэтому прионные заболевания так долго оставались для врачей настоящей загадкой.

Сначала всё это выглядело как какие-то наследственные проклятия. Потом появилась версия с неизвестными вирусными инфекциями. Потом выяснилось, что одна из таких болезней связана с ритуальным каннибализмом. А потом похожие заболевания обнаружили у овец и коров.

И только спустя десятилетия стало понятно, что все эти истории связаны между собой. Оказалось, дело не в вирусах и не в бактериях. Всё оказалось ещё страннее — обычные белки могут начать заставлять другие белки принимать такую же неправильную форму. И самое ужасное, что эти неправильные белки генетически и фактически являются частью хозяина. Это не чужеродный объект.

Иногда прионная болезнь появляется из-за наследственной мутации. Иногда человек заражается через пищу или ткани. А иногда патологический белок может возникнуть сам по себе. Просто одна белковая молекула в какой-то момент свернулась неправильно. И дальше процесс уже идет самостоятельно как снежный ком или цепная реакция.

Происходит это очень редко и очень медленно.

Но последствия могут быть смертельными.